多泽润 达可替尼片

【警示】请仔细阅读说明书并在医师指导下使用！
【产品名称】达可替尼片
【商品名/商标】多泽润
【规格】15mg*30片
【主要成份】达可替尼。
【性状】多泽润达可替尼片为蓝色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【功能主治/适应症】单药用于表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。
【用法用量】患者选择：多泽润达可替尼片应在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。必须基于肿瘤样本经充分验证的检测方法证实为EGFR 19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变阳性的患者方可使用。推荐剂量：本品的推荐剂量为每日一次口服45mg，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。本品可与食物同服，也可不与食物同服(见[药代动力学])。每天在大致相同的时间服用本品。如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量或补充服用漏服剂量，而应在下一次的服药时间服用规定剂量。
【不良反应】以下药物不良反应在本说明书的其他部分另有描述：间质性肺病(见[注意事项])、腹泻(见[注意事项])、皮肤不良反应(见[注意事项])。
【禁忌】无。
【注意事项】一、间质性肺病(ILD)：使用多泽润达可替尼片治疗的患者曾发生过严重和致命的ILD/肺炎，其在394名接受本品治疗的患者中发生率为0.5%；其中，0.3%的病例致死。监测患者预示ILD/肺炎的肺部症状。在呼吸系统症状恶化且可能预示ILD(例如呼吸困难、咳嗽和发热)的患者中暂时停用本品并立即进行ILD的诊断。如果确诊为任何级别的ILD，则永久停用本品(见[不良反应])。二、腹泻：使用本品治疗的患者曾发生过严重和致命的腹泻。在394名接受本品治疗的患者中，腹泻的发生率为86%；其中，11%的患者报告了3或4级腹泻，0.3%的病例致死。对于≥2级腹泻，请暂时停用本品，直到恢复至≤1级，然后根据腹泻严重程度，按相同剂量水平或降低一个剂量水平继续服用本品(见[用法用量]和[不良反应])。对于腹泻患者，立即开始止泻治疗(洛哌丁胺或盐酸地芬诺酯与硫酸阿托品)。三、皮肤不良反应：使用本品治疗的患者曾发生过皮疹和剥脱性皮肤反应。在394名接受本品治疗的患者中，皮疹的发生率为78%；21%的患者报告了3或4级皮疹。7%的患者报告了不同严重程度的剥脱性皮肤反应。1.8%的患者报告了3或4级剥脱性皮肤反应。对于持续性2级或任何3或4级皮肤不良反应，请暂时停用本品，直到恢复至≤1级，然后根据皮肤不良反应的严重程度，按相同剂量水平或降低一个剂量水平继续服用本品(见[用法用量]和[不良反应])。皮疹和剥脱性皮肤反应的发生率和严重程度可能会随着阳光照射而增加。开始使用本品时，请同时使用保湿霜并采取适当的措施防晒。一旦发生1级皮疹后，开始使用局部抗生素和局部类固醇治疗。出现≥2级皮肤不良反应后，开始口服抗生素治疗。四、胚胎-胎儿毒性：根据动物研究的结果及其作用机制，妊娠女性服用本品可对胎儿造成伤害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期间口服一定剂量(暴露量接近45mg人类用药剂量的暴露量)达可替尼后，导致着床后流产和胎儿体重下降的发生率增加。EGFR信号传导的缺失导致动物的胚胎死亡以及出生后死亡。应告知妊娠女性本品对胎儿有潜在风险。建议具有生育能力的女性接受本品治疗期间采取有效的避孕措施，并持续至服用最后一剂本品后至少17天(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。
【药物相互作用】其他药物对本品的影响：与PPI同时使用会降低达可替尼的浓度，从而可能降低本品的疗效。避免本品与PPI同时使用。可使用局部作用的抗酸剂或H2受体拮抗剂，作为PPI的替代品。在服用H2受体拮抗剂至少6小时前或至少10小时后给予本品(见[用法用量]和[药代动力学])。本品对CYP2D6底物的影响：同时使用本品会增加CYP2D6底物药物的浓度(见[药代动力学])，从而可能增加这些药物的毒性风险。避免同时使用多泽润达可替尼片与CYP2D6底物，因为CYP2D6底物浓度略微增加可能产生严重的或危及生命的毒性。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：风险总结：根据动物研究的结果及其作用机制，妊娠女性服用多泽润达可替尼片可对胎儿造成伤害(见[药理毒理])。目前尚无有关妊娠女性服用本品的数据。在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期间口服一定剂量(暴露量接近45mg人类用药剂量的暴露量)达可替尼后，导致着床后流产和胎儿体重下降的发生率增加(见数据)。EGFR信号传导的缺失导致动物的胚胎死亡以及出生后死亡(见数据)。应告知妊娠女性本品对胎儿有潜在风险。数据：动物数据：器官形成期间，妊娠大鼠每日口服5mg/kg/天(约为建议人用剂量时暴露量(华于曲线下面积[AUC]的1.2倍)达可替尼后，导致着床后流产、母体毒性以及胎儿体重下降的发生率增加。小鼠模型中的EGFR被破坏或消耗，表明EGFR在生殖和发育过程(包括胚泡植入、胎盘发育和胚胎-胎儿出生后存活和发育)中至关重要。小鼠胚胎-胎儿或母体EGFR信号传导的降低或消除会阻碍植入，而且会在妊娠的各个阶段(通过对眙盘发育的影响)导致胚胎-胎儿流产、发育异常、活胎早亡以及胚胎/新生儿的多个器官发育不良。哺乳期妇女：风险总结：目前尚无有关人乳中是否存在达可替尼或其代谢物或他们对母乳喂养婴儿或乳汁产生的影响的信息。由于母乳喂养的婴儿可能出现因本品导致的严重不良反应，因此应告知女性在使用本品治疗期间及治疗结束后至少17天内不要哺乳。具有生育能力的女性和男性：妊娠检查：使用本品之前，首先确定具有生育能力的女性的妊娠状态。避孕：妊娠女性使用多泽润达可替尼片可能会给胎儿带来伤害。女性：应告知具有生育能力的女性在接受本品治疗期间及最后一次给药后至少17天内使用有效的避孕措施。
【老年患者用药】5项临床研究[ARCHER 1050(N=227)、研究A7471009(N=38)、研究A7471011(N=83)、研究A7471028(N=16)和研究A7471017(N=30)]中，患有EGFR突变阳性NSCLC的患者(N=394)每日口服一次45mg的本品，其中≥65岁的患者占40%。对该群体进行的探索性分析表明，≥65岁的患者与65岁以下的患者相比，3和4级不良反应的发生率较高(67%比56%)，且给药中断(<53%比45%)和停用(24%比10%)的频率较高。
【儿童用药】尚未确定儿童使用多泽润达可替尼片的安全性和有效性。
【药理毒理】药理作用：达可替尼是人表皮生长因子受体家族(EGFR/HER1、HER2和HER4)和某些EGFR激活突变体(19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变)的激酶活性的不可逆抑制剂。体外试验显示，达可替尼在临床相关浓度时可抑制DDRI、EPHA6、LCK、DDR2、MNK1的活性。达可替尼呈剂量依赖性地抑制EGFR、HER2的自身磷酸化，抑制小鼠皮下接种的人异种移植肿瘤(HER家族靶标包括突变的EGFR驱动)的生长。颅内接种人异种移植肿瘤(扩增的EGFR驱动)的小鼠经口给予达可替尼，显示有抗肿瘤活性。毒理研究：遗传毒性：达可替尼Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内微核试验的结果均为阴性。生殖毒性：尚未开展生育力及早期胚胎发育毒性试验。大鼠6个月的重复给药毒性试验中，雌性大鼠经口给予达可替尼>0.5mgkg/天(以AUC计，约为人临床剂量45mg时的0.14倍)，导致子宫颈和阴道的可逆性上皮萎缩，雄性大鼠经口给予达可替尼2mgkg/天(以AUC计，约为人临床剂量45mg时的0.6倍)，导致前列腺分泌降低。妊娠大鼠于器官形成期经口给予达可替尼5mg/kg天(以AUC计，约为人临床剂量45mg时的1.2倍)，导致着床后丢失的发生率增加、母体毒性、胎仔体重降低。破坏或耗竭EGFR的小鼠模型显示EGFR在生殖和发育过程中具有非常重要的作用，包括囊胚的植入、胎盘发育、胚胎-胎仔/出生后的存活和发育等过程。小鼠模型中胚胎-胎仔或母体的EGFR信号减弱或消除可在妊娠的不同阶段通过对胎盘发育过程的影响继而阻碍胚胎植入，引起胚胎-胎仔丢失，引起存活幼仔的发育异常、早期死亡和胚胎/新生幼仔的多器官发育不良。致癌性：尚未开展达可替尼致癌性研究。
【药物过量】无。
【药代动力学】根据国外研究数据，在癌症患者的达可替尼研究中，在每日一次口服本品2mg至60mg(推荐剂量的0.04至1.3倍)的剂量范围内，达可替尼稳态最大血浆浓度(Cmax)和稳态AUC成比例增加。在一项实体瘤患者中进行的剂量探索临床研究中，每日一次口服本品45mg，稳态时的几何平均变异系数(CV%)]Cmax为108ng/mL(35%)，AUCo-24h为2213ng·h/mL(35%)。在重复给药后14天内达到稳态，基于AUC估计的几何平均(CV%)蓄积比为5.7(28%)。
【贮藏】30℃以下保存。
【有效期】60个月。
【生产厂家】德国Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
【批准文号】注册证号 H20190036
【生产地址】德国Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany